ปฐมบทการเดินทางของ"ยา" ในอดีต และปัจจุบัน (ฉบับย่อ)

ก่อนอื่นต้องขอกล่าวสวัสดีวันปีใหม่ไทยก่อนนะครับ ขอให้ทุกท่านมีความสุขในเทศการสงกรานต์มากๆนะครับ
สวัสดีครับ หลายๆคนคงทราบดีนะครับว่ามนุษย์เรานั้นมีวิวัฒนาการมาจากลิงไร้หาง (ape) สิ่งมีชีวิตต้องมีการวิวัฒนาการเพื่อปรับตัวให้สามารถอยู่รอด และเหมาะสมกับสภาพแวดล้อมได้ดียิ่งขึ้นครับ สำหรับการคิดค้นวิจัยยาก็เช่นกันครับที่จะต้องมีการพัฒนาขั้นตอน วิธีการที่ใช้ในการวิจัย คิดค้นยาใหม่ๆ เพื่อให้มีประสิทธิภาพ ใช้ต้นทุน ใช้ระยะเวลาที่น้อยลง และที่สำคัญต้องมีประสิทธิภาพในการวิจัยได้ยาใหม่ดีขึ้น
สำหรับวันนี้ผมจึงอยากจะมานำเสนอเกี่ยวกับหัวข้อการวิจัยยาใน อดีต ปัจจุบัน ครับ เพื่อให้ทุกท่านได้เห็นถึงความแตกต่างและการพัฒนาของวิธีการในการวิจัยยามากขึ้นครับ โดยหากมีการนำเสนอครั้งนี้ มีข้อผิดพลาดประการใด ผมต้องขออภัยมา ณ ที่นี้นะครับ และหากท่านใดมีข้อเสนอะแนะเพิ่มเติมก็สามารถเพิ่มเติมได้เลยนะครับ ผมยังเป็นเพียงนักศึกษาเภสัชฯอยู่จึงยังมีประสบการณ์น้อย ต้องขอขอบคุณด้วยเช่นกันนะครับสำหรับข้อเสนอแนะเพิ่มเติม
สำหรับหัวข้อที่แล้วที่ผมได้พูดถึงขั้นตอนภาพรวมทั้งหมดในการวิจัย ศึกษาพัฒนายานั้น ผมได้แบ่งออกเป็น 4 ช่วงการศึกษา สำหรับหัวข้อในครั้งนี้ผมจะเจาะลึกไปที่ ช่วงแรกของการศึกษานะครับ คือ Drug discovery
หัวข้อที่แล้ว สามารถติดตามได้ที่นี้นะครับ https://pantip.com/topic/36308254

ภาพ Alexander fleming
แหล่งที่มา : https://thumbs-media.smithsonianmag.com
ก่อนหน้านี้หลายๆท่านคงรู้จักกันอยู่บ้างแล้วนะครับถึงการค้นพบยาที่เป็นที่โด่งดังมากอย่าง Penicillin ที่ Alexander fleming ค้นพบจากที่ใครจะไปเชื่อว่าการเผลอลืม plate เพาะเชื้อทิ้งไว้กลับมาจากพักร้อนจะทำให้ได้มาซึ่งยาปฏิชีวนะตัวใหม่ (ในขณะเดียวกันถ้าตัดภาพมาที่ผมกลับมาคงจัดการเท plate ทิ้งเรียบร้อย55555) หรือการค้นพบยาแก้อักเสบอย่าง Ibuprofen ที่ Stewart Adams ค้นพบจากยาแก้เมาค้าง ใครจะไปรู้ละว่าถ้าวันนั้นเกิดดร.แกหยิบยาผิดขวดไปหยิบน้ำยาล้างห้องน้ำมาโลกเราคงไม่รู้จักกับ Ibuprofen แน่นอน
ซึ่งเป็นความบังเอิญที่อาจเรียกว่า Serendipity หรือก็คือเป็นโชคชะตาหรือเรื่องบังเอิญให้ฉันมาเจอเธอ
แต่ก็ต้องยอมรับตามตรงครับว่าใช่ว่านักวิจัย 100 ทั้ง 100 จะเกิดมาโชคดีแบบนี้ ดังนั้นเพื่อชดเชยและเพื่อพัฒนาผลักดันยาใหม่ขึ้นมาจึงได้มีการนำเอาคอมพิวเตอร์มาประยุกต์ใช้ในงานวิจัยและพัฒนายาขึ้นมา แต่ก็ไม่ใช่ว่าคอมพิวเตอร์นั้นถูกนำมาใช้ในงานวิจัยตั้งแต่แรกๆ ในยุคแรกๆนั้นการวิจัยและพัฒนายาใหม่ค่อนข้างจะมีข้อเสียและข้อจำกัดอยู่มาก สำหรับหัวข้อในวันนี้ผมต้องการจะให้ทุกท่านได้เข้าใจถึงพัฒนาการของการวิจัยยามากขึ้น โดยผมอยากจะขอแบ่งออกเป็น 2 ช่วงนะครับ เพื่อให้เห็นภาพชัดเจนมากยิ่งขึ้น คือ 1.ยุคแรกๆ Last century และ 2.ปัจจุบัน Present era นะครับ


ตารางเปรียบเทียบการคิดค้นและพัฒนาให้ได้โมเลกุลยาที่สนใจของทั้งสองยุค
แหล่งที่มา : prashantshukla927/drug-discovery-and-development-44024616

1. Last century
ยุคแรกๆของการให้ได้มาซึ่งโมเลกุลเคมียาที่สามารถออกฤทธิ์ได้นั้น ในสมัยก่อนอาจจะใช้การนำเอาสมุนไพรมาดูว่าสมุนไพรนั้นๆมีฤทธิ์ผลอย่างไร หรืออาจเป็นการนำเอาความรู้ดั้งเดิมที่มีการบันทึกไว้มาทำการศึกษาและพัฒนาต่อให้ได้ยาใหม่ ตัวอย่างเช่น
ยา Aspirin ซึ่งมีจุดกำเนิดมาจากบันทึกโบราณที่ระบุว่าต้น Willow สามารถที่จะบรรเทาอาการปวดและอักเสบได้ โดยต่อมาประมาณปี ค.ศ. 1828 ก็มี Prof. Joseph Buchner ชาวเยอรมันจากมหาวิทยาลัยมิวนิค (นี้แหละเป็นเหตุผลที่ทำไมผมอยากเรียนที่เยอรมัน ) ที่พบว่าจากสารกว่า 10-100 ตัวในต้น Willow พบว่ามีสารตัวนึงที่สามารถออกฤทธิ์แก้ปวดได้จริง สารนั้นคือ Salicin เขาได้ทำการสกัดเอาสารทั้งหมดใน Willow และมาแยกแต่ละตัวแล้วมาดูฤทธิ์การแก้อักเสบ ต่อมาก็ได้มีการพัฒนาต่อไปอีกเรื่อยๆมากมายเช่นการเติม acetyl group ลงในโครงสร้างจะช่วยลดการระคายเคืองได้ และอื่นๆอีกมากมาย

ภาพประกอบ Aspirin
แหล่งที่มา : http://www.pharmaceutical-journal.com
จากข้างต้นนี้จะพบว่าการค้นหายาในสมัยก่อนนั้นเปรียบเสมือนกับการหว่านแหลงในทะเลเพื่อจับปลาต่างๆมากมาย แล้วจึงเอาปลาทั้งหมดในแหนั้นมาคัดเลือกทีละตัวๆ ว่าตัวไหนดี มีฤทธิ์ จึงเอาไปพัฒนาต่อไปเรื่อยๆ ซึ่งการให้ได้มาซึ่งโมเลกุลทีละโมเลกุลๆ ทั้งการสกัดแยก สังเคราะห์ แล้วนำทีละตัวๆนั้นไปทดสอบฤทธิ์นั้นนับได้ว่าใช้ทั้งเครื่องมือ ค่าใช้จ่าย ระยะเวลาที่สูงมาก
ผลจากการวิจัยเช่นนี้ ทำให้เกิดผลอะไรขึ้น ???
จากการสำรวจค่าใช้จ่ายในการศึกษาและพัฒนายานั้นพบว่า ในปีช่วง 1962-1980 การพัฒนาให้ได้ยาใหม่แต่ละตัวนั้นเฉลี่ยใช้ค่าใช้จ่ายประมาณ 350 ล้านเหรียญสหรัฐ และใช้ระยะเวลาศึกษาไม่ต่ำกว่า 15 ปี เพื่อให้ได้ยาใหม่
ซึ่งค่าใช้จ่ายในแต่ละปีก็มีแต่จะเพิ่มมากขึ้นเรื่อยๆ (อ้างอิง Wadood A และคณะ 2013)
จะเห็นได้ว่าทั้งค่าใช้จ่ายที่สูงในระดับหลายล้านซะจนเอาไปถ่ายทำ Fast 8 ได้หลายรอบ(รึป่าว) บวกกับระยะเวลาในการศึกษาที่ถ้ามีลูก ลูกคงโตพอไปทำบัตรประจำตัวประชาชนแล้ว (แต่ก่อนจะพูดเรื่องลูกหาแฟนให้ได้ก่อน 5555) นี้จึงเป็นข้อจำกัดในการศึกษายาในอดีต ทำให้ทุกบริษัทยาเองก็คงไม่อยากเสี่ยงกับการลงทุนในระดับขนาดนี้ เพราะเป็นความเสี่ยงที่สูงมากเพราะหาก ยานั้นมีผลข้างเคียงถึงชีวิต ก็อาจจะต้องถอนออกและบริษัทอาจจะขาดทุนมหาศาลทันที เพื่อปรับปรุงลดข้อจำกัดตรงนี้ เราจึงต้องมีการใช้เครื่องมือเข้ามาทุ่นเเรง นั้นคือคอมพิวเตอร์นั้นเองครับ
คอมพิวเตอร์เป็นเครื่องมือที่ถูกพัฒนาขึ้นมาอย่างยาวนาน นับแต่แรกๆในสมัยสงครามโลกที่อังกฤษพยายามพัฒนาเครื่องมือที่คล้ายๆและเป็นส่วนหนึ่งของต้นแบบคอมพิวเตอร์ในการต่อกรกับเครื่อง Enigma ของนาซีเยอรมัน หลังจากนั้นมาคอมพิวเตอร์ก็ได้รับการพัฒนาขึ้นมาให้มีศักยภาพมากขึ้น จนปัจจุบันคอมพิวเตอร์เป็นส่วนหนึ่ง ที่ควบคุมการใช้ประโยชน์และการใช้ชีวิตในด้านต่างๆ แน่นอนว่าในการวิจัยและพัฒนายาใหม่นั้นก็ไม่น้อยหน้า ได้มีการนำเอาคอมพิวเตอร์มาดัดแปลงพัฒนา Software ที่ใช้ในการคำนวณและออกแบบยา นี้จึงเป็นการเข้าสู่ช่วงที่ 2 ของการวิจัยและพัฒนายานั้นเองครับ


ภาพแสดงการใช้คอมพิวเตอร์ในการประเมินคาดการณ์การจัดเรียงโครงสร้างรูปแบบต่างๆของยา
แหล่งที่มา : https://www.c4xdiscovery.com
2. Present era
หรือยุคปัจจุบันจากที่กล่าวถึงข้อเสียของยุคแรกในขั้นต้นแล้ว ปัจจุบันเราได้มีการพัฒนาวิธีการในการพัฒนายาโดยการนำเอาเครื่องมือทุ่นแรงอย่างคอมพิวเตอร์มาใช้ เรียกว่า In silico study โดยการนำคอมพิวเตอร์มาใช้ในการวิจัยและศึกษาเริ่มมีตั้งแต่ประมาณ ค.ศ. 1980 โดย บริษัท Merck ได้กล่าวถึงการใช้คอมพิวเตอร์ออกแบบยาในวารสาร มีหัวข้อว่า "Next Industrial Revolution: Designing Drugs by Computer at Merck" นอกจากนี้ ยังเริ่มมีการนำคอมพิวเตอร์มาศึกษาถึงโมเลกุลชีวภาพอย่าง DNA, RNA โดยในการศึกษาหัวข้อ "DNA and RNA Physicochemical Constraints, Cellular Automata and Molecular Evolution" นอกจากนี้จนถึงปัจจุบันได้มีการงานศึกษาต่างๆมากมายที่ได้นำเอาคอมพิวเตอร์มาใช้ในการศึกษามากยิ่งขึ้น และ ปัจจุบันยังมียาที่วางขายหลายชนิดมาจากการศึกษาด้วยการใช้คอมพิวเตอร์ตัวอย่างเช่น ยาลดความดันอย่าง Aliskiren และอื่นๆอีกมากมาย

ภาพแสดงการศึกษาการเข้าจับของยา Aliskiren
แหล่งที่มา : S. Thangapandian et al. / European Journal of Medicinal Chemistry 46 (2011) 2469-2476

ตารางแสดงยาที่ได้รับการ Approved ให้นำมาวางขายและใช้ได้โดยเป็นยาที่มาจากการวิจัยและพัฒนาด้วยคอมพิวเตอร์
แหล่งที่มา : Mohammad Hassan Baig, et al. 2016

จากทั้งหมดจะเห็นว่าคอมพิวเตอร์นั้นได้รับความนิยมอย่างมากในการนำมาใช้ในการทำนายและคัดกรองโครงสร้างและพัฒนาให้ได้ยาใหม่ ต่อไปผมจะพูดถึงการนำขั้นตอนในการศึกษาและพัฒนายาด้วยคอมพิวเตอร์อย่างคร่าวๆและย่อนะครับ
จากข้างต้นเราจะพบว่าการวิจัยยาเเบบยุคแรกนั้นจะเป็นการให้ความสำคัญที่โมเลกุลยาเป็นหลัก แต่สำหรับปัจจุบันจะเป็นการให้ความสำคัญที่ตัวรับหรือ Receptor นั้นเองครับ
นั้นเพราะเรามีการพัฒนาความรู้มากยิ่งขึ้นทำให้เราสามารถอธิบายพยาธิสภาพ กลไกการเกิดโรคได้ลึกถึงระดับโมเลกุลมากขึ้น จึงทำให้เราสามารถที่จะศึกษาถึงต้นตอหรือต้นเหตุของโรคนั้นๆ และออกแบบยาเข้าจับกับ Receptor ที่ก่อโรคนั้นๆได้นั้นเองครับ


ภาพแสดงขั้นตอนในการวิจัยและพัฒนายาด้วยคอมพิวเตอร์
แหล่งที่มา : Mohammad Hassan Baig, et al. 2016
การศึกษาด้วยคอมพิวเตอร์จะประกอบไปด้วย ขั้นตอนหลักคือ
1. Target identification
คือการศึกษาถึงโครงสร้างของ Target receptor ของเราก่อนว่าเป็นอย่างไร นั้นคือเราต้องรู้ก่อนว่าในบริเวณที่ยาเราจะไปออกฤทธิ์มันมีหน้าตาอย่างไร มีอะไรเป็นตำแหน่งเด่นๆ หรือก็คือ ตัวแม่กุญแจที่เราจะทำลูกกุญแจนั้นข้างในมันมีฟันเฟืองอย่างไรให้ลูกกุญแจเราเข้าไปจับ ซึ่งข้อมูลตรงนี้เราอาจได้มากจากการศึกษางานเก่าๆหรือมาจากการศึกษาด้วยเทคนิคต่างๆเช่น X-ray crystallofrpahy หรือ NMR
ในจุดนี้เองทำให้เกิดจุดแบ่งเกิดขึ้นครับ คือ ถ้าเรามีข้อมูล Receptor ในมือเราก็สามารถที่จะออกแบบลูกกุญเเจให้เข้ากับแม่กุญแจได้อย่างง่ายดายทันที เราเรียกการออกแบบยาแบบนี้ว่า Structure based drug design คือเอาข้อมูลหน้าตาของแม่กุญแจมาออกแบบโมเลกุลลูกกุญเเจเราได้เลย
แล้วถ้าเราไม่มีข้อมูลแม่กุญแจละ? เราก็อาจจะทำการวิจัยโดยการไปหยิบดูงานเก่าๆว่าโครงสร้างเก่าๆหน้าตาเป็นแบบใด หรือก็คือลูกกุญเเจเก่าๆที่เอามาใช้เปิดแม่กุญแจนี้ หน้าตามันประมาณไหน เพื่อจะได้เอามาพัฒนาให้ดียิ่งขึ้น วิธีการนี้เรียกว่า Ligand based drug design

ภาพแสดงการศึกษาทั้งสองแบบ
แหล่งที่มา : http://www.frontiersin.org
ทั้งสองวิธีการนี้จะเป็นวิธีการที่นำเอาโมเลกุลต่างๆ หรือลูกกุญเเจแบบต่างๆในมือมาลองจำลองสภาวะการเข้าจับกับแม่กุญแจด้วยคอมพิวเตอร์ หรือที่เราเรียกว่า Docking เป็นการทดลองเอายาเข้าจับกับ receptor และรายงานผลออกมาว่ามีความสามารถในการเข้าจับเป็นอย่างไร สุดท้ายเราจะได้ผลออกมาว่าจากโมเลกุลในมือหลายสิบหลายร้อยโมเลกุลมีโมเลกุลใดบ้างที่น่าสนใจ เราก็ทำการคัดเลือกโมเลกุลเหล่านั้นมาเป็น Lead compound ก็จะเข้าสู่ขั้นที่ 2คือ Lead discovery หรือเราอาจโมเลกุล Lead มาพัฒนาต่อยอดไปเลย ก็จะเป็นขั้นตอนการ Lead optimization นั้นเอง สุดท้ายเราจะได้โมเลกุลที่คาดว่ามีผลการเข้าจับกับ Receptor ดี นั้นหมายถึง ลูกกุญแจนี้มีประสิทธิภาพในการเปิดแม่กุญแจนี้ ทำให้สามารถรักษาโรคนี้ได้นั้นเอง

หลังจากนี้ทุกอย่างก็จะเหมือนกับในกระทู้ที่แล้วเลยครับ คือเข้าสู่การศึกษาในขั้นตอนต่อๆไปนั้นเอง
สำหรับในอนาคตของการศึกษาและพัฒนายา ผมคาดว่าเราอาจจะสามารถพัฒนาจนเป็นยาหรือระบบยาที่มีความจำเพาะต่อคนไข้แต่ละคนมากยิ่งขึ้น อาจเรียกว่า Personalized therapy อาจดูเหมือนเพ้อฝันแต่ถ้าทำได้มันก็คงดีต่อคนไข้ไม่น้อยครับ

สุดท้ายนี้การวิจัยและพัฒนายาก็เหมือนกับความรักครับ เราเฝ้าค้นหาความรักที่ใช่ที่สุด มาเพื่อเติมเต็มครับ
หวังว่ากระทู้จะเป็นประโยชน์ต่อทุกคนไม่มากก็น้อยครับขอบคุณครับ