โดยเนื้อเรื่องต่างๆ นั้น พนมเทียนได้นำเค้าโครงเรื่องมาจาก คิงโซโลมอนส์ไมนส์ (King Solomon's Mines) หรือ สมบัติพระศุลี นวนิยายของเซอร์เฮนรี ไรเดอร์ แฮกการ์ด (H. Rider Haggard) ที่ผจญภัยในความลี้ลับของป่าดงดิบภายในทวีปแอฟริกา

เพชรพระอุมาเป็นนวนิยายที่มีความยาวทั้งสิ้น 48 เล่ม 12 ตอน แบ่งออกเป็นสองภาคคือภาคแรกและภาคสมบูรณ์ ภาคละ 24 เล่ม จำนวน 6 ตอน ซึ่งภาคแรกของเพชรพระอุมาได้แก่ ไพรมหากาฬ, ดงมรณะ, จอมผีดิบมันตรัย, อาถรรพณ์นิทรานคร, ป่าโลกล้านปี และแงซายจอมจักรา สำหรับภาคสมบูรณ์ได้แก่ จอมพราน, ไอ้งาดำ, จิตรางคนางค์, นาคเทวี, แต่ปางบรรพ์ และมงกุฎไพร ซึ่งเค้าโครงเรื่องมีดังนี้

เพชรพระอุมาเป็นเรื่องราวการผจญภัยในดินแดนลึกลับที่เต็มไปด้วยอาถรรพณ์ เรื่องราวแปลกประหลาดต่างๆ ในป่าดงดิบของรพินทร์ ไพรวัลย์ พรานป่าผู้รับจ้างนำทางในการออกติดตามค้นหาผู้สูญหายของคณะนายจ้างชาวเมือง ที่มี พันโทหม่อมราชวงศ์เชษฐา วราฤทธิ์ เป็นหัวหน้าคณะเดินทางพร้อมด้วย หม่อมราชวงศ์ดาริน วราฤทธิ์ น้องสาวคนเล็ก และ พันตรีไชยยันต์ อนันตรัย เพื่อนชายคนสนิท โดยมีพรานบุญคำ พรานจัน พรานเกิดและพรานเส่ย พรานป่าคู่ใจของรพินทร์ ไพรวัลย์ จำนวน 4 คน และแงซาย กะเหรี่ยงลึกลับที่มาขอสมัครเป็นคนรับใช้เพื่อขอร่วมเดินทางในครั้งนี้ด้วย

การเดินทางเต็มไปด้วยอุปสรรคและอันตรายนานาชนิด ที่ทำให้คณะเดินทางต้องเสี่ยงภัยและเผชิญกับสัตว์ร้ายในป่าดงดิบ อาถรรพณ์ของป่า นางไม้ ภูตผีปีศาจหรือแม้แต่สัตว์ประหลาด ที่ไม่เคยพบเห็นมาก่อนตลอดระยะเวลาในการเดินทาง พลัดหลงเข้าไปในดินแดนลึกลับของอาณาจักรนิทรานคร ต่อสู้กับจอมผีดิบร้ายมันตรัยที่มีพละกำลังกล้าแข็งและมีอำนาจอย่างแรงกล้า ผ่านห้วงเวลาเหลื่อมซ้อนกันจนหลุดผ่านเข้าไปในยุคของโลกดึกดำบรรพ์ และค้นพบปริศนาความจริงของกะเหรี่ยงลึกลับในฐานะคนรับใช้และองค์รักษ์ประจำตัวของดาริน ที่ติดสอยห้อยตามคณะเดินทางมายังเนินพระจันทร์และมรกตนคร ซึ่งฐานะที่แท้จริงของแงซายถูกเปิดเผยและคณะเดินทางของเชษฐาได้พบเจอกับบุคคลที่ออกติดตามค้นหารวมทั้งช่วยกันกอบกู้บัลลังก์คืนให้แก่แงซายจนสำเร็จ

ภายหลังจากเสร็จสิ้นภารกิจและเดินทางกลับจากเมืองมรกตนครของแงซาย รพินทร์ ไพรวัลย์ ได้ถูกว่าจ้างให้ออกติดตามหาเครื่องบินที่สูญหายพร้อมด้วยระเบิดนิวเคลียร์อีกครั้ง รพินทร์จำใจรับจ้างเป็นพรานผู้นำทางออกติดตามค้นหาซากเครื่องบินที่สูญหายไปจากแผนที่ประเทศไทย โดยมีชาวต่างชาติจำนวน 4 คน เป็นผู้ว่าจ้าง แต่เมื่อเชษฐาและดารินซึ่งเป็นอดีตนายจ้างของรพินทร์ ได้ทราบข่าวการรับจ้างเป็นพรานผู้นำทางของรพินทร์ ก็เกรงว่าจะถูกฆ่าทิ้งเมื่อทำงานเสร็จสิ้น เนื่องจากเป็นงานลับขององค์กร จึงออกติดตามคณะนายจ้างใหม่ของรพินทร์

การติดตามค้นหารพินทร์และคณะนายจ้างฝรั่ง คณะเดินทางของเชษฐาได้เผชิญหน้ากับมันตรัยที่ฟื้นคืนชีพที่อาณาจักรนิทรานคร และกับเล่าถึงอดีตชาติของดารินและรพินทร์ที่เคยเป็นศัตรูคู่อาฆาตในชาติปางก่อน รวมทั้งพยายามล่อลวงเอาตัวดารินไปยังอาณาจักรนิทรานคร เพื่อให้ได้ในตัวของจิตรางคนางค์หรือดารินในชาติปัจจุบัน แต่ก็ได้เชษฐาและไชยยันต์มาช่วยเหลือไว้อย่างทันท่วงที และปราบมันตรัยด้วยบ่วงนาคบาศก์ได้สำเร็จ รพินทร์นำคณะนายจ้างฝรั่งบุกป่าเพื่อค้นหาซากเครื่องบินและระเบิดนิวเคลียร์จนพบ โดยได้รับความช่วยเหลือจากแงซายในรูปของจิตใต้สำนึก จนภายหลังทั้ง 2 คณะได้เดินทางมาพบกันที่เมืองมรกตนคร แงซายรวบรัดให้ดารินและรพินทร์แต่งงานกันที่เมืองมรกตนคร ก่อนจะอำลากันเป็นครั้งสุดท้ายในการพบกันระหว่างบุคคลทั้งหมด