Agents Of S.H.I.E.L.D. ซีซั่น 1 ดำเนินเรื่องต่อจาก Avengers ภาคแรก จากนั้น ในซีซั่น 1 ก็จะเชื่อมเรื่องต่อไป Thor ภาค 2 และจะเน้นที่ Captain America 2 เมื่อ S.H.I.E.L.D. ล่มสลายในหนัง ในซีรี่ก็ล่มตามด้วย

Agents Of S.H.I.E.L.D. ซีซั่น 2 เปิดเรื่องมาจะเป็นการฟื้นฟู S.H.I.E.L.D. ขึ้นมาใหม่ มีการต่อสู้กับไฮดร้า และความเกี่ยวข้องกับ Inhuman ช่วงท้ายซีซั่น 2 จะโยงเรื่องเข้าสู่ Avengers 2 ประเด็นสำคัญที่เชื่อมโยงกันคือ ทีม Avengers ได้ข้อมูลฐานใหญ่ของไฮดร้ามาจากไหนถึงได้เปิดเรื่องมาก็บุกเลย และยานเฮลิแคริเออร์ในตอนท้ายโผล่มาได้ยังไงในเมื่อมันตกไปแล้วใน Captain America 2